Artritis reumatoide refractaria a tratamiento con dos FAME y anti TNF, en remisión tras cambio de diana terapéutica para el biológico.

ALBERTO CANTABRANA ALUTIZ
HOSPITAL UNIVERSITARIO NUESTRA SEÑORA DE CANDELARIA. SANTA CRUZ DE TENERIFE

Introducción:

La aparición de terapias biológicas para el tratamiento de la artritis reumatoide (AR), sin duda ha supuesto un avance fundamental en el manejo de la enfermedad. La disponibilidad de fármacos que actúan en diferentes pasos del proceso patogénico de la artritis (“dianas terapéuticas”) proporciona nuevas oportunidades de controlar la enfermedad, a la vez que suscita interrogantes de difícil resolución sobre el empleo óptimo de estas terapias.

Se presenta un caso que ilustra la efectividad, hasta el momento, de una determinada secuencia de empleo de biológicos: AR con Factor Reumatoide (FR) y anticuerpos anti-péptido citrulinado cíclico (anti-PCC) positivo, no erosiva, refractaria a tratamiento con metotrexato (MTX) más leflunomida (LFN) y anti Tumour Necrosis Factor (anti TNF), en remisión tras tratamiento con tocilizumab y MTX.

Historia, exploración y pruebas complementarias:

Mujer de 32 años que consultó en febrero de 2004 refiriendo dolor en carpos, interfalángicas proximales (IFP) y codo derecho, con inflamación de los carpos y del codo derecho, rigidez de manos matutina superior a una hora, sensación distérmica y astenia. El cuadro era de varios meses de evolución, pero ya hacía años que refería ocasionalmente artralgias sin signos inflamatorios, por las que incluso había consultado sin llegar a establecerse un diagnóstico, y recibido tratamiento sintomático. A la exploración, destacaba sinovitis de ambos carpos e IFP de ambas manos, dolor a la palpación en el codo y bursitis olecraneana derecha. Analíticamente, hemograma y parámetros bioquímicos habituales dentro del rango de referencia, velocidad de sedimentación globular (VSG): 18 mm/h y FR: 93 UI/L (n<14). En la radiografía (Rx) de manos se observa aumento de partes blandas y porosis en carpos e IFP, sin erosiones.

Diagnóstico:

Diagnóstico: La paciente cumple criterios de diagnóstico de AR establecida con FR y anti-PCC (+) ⁽¹⁾.

Tratamiento y evolución clínica:

Se inició tratamiento con normas y medidas generales de protección articular antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y MTX 10 mg/semana con incremento progresivo de la dosis hasta alcanzar 20 mg semanales en octubre de 2004 ^(2-4).

En enero de 2005, en un control radiológico, se observó pinzamiento de la articulación, radiocarpiana. Se añadió al tratamiento LFN ^(4-7), 10 mg/día. Buen control sintomático hasta abril de 2006, cuando presentó brote de actividad: se aumentó LFN a 20 mg/día y se añade deflazacort ^(4,8,9) 12 mg/día, que a las dos semanas se reduce a 6 mg.

Buen control de la artritis hasta julio de 2007, que reinicia actividad; en ese momento, tiene 4 articulaciones inflamadas y 6 dolorosas a la palpación. VSG: 31 mm/h, anti-PCC: 191 (valores normales: 2). Disease Activity Score 28 (DAS 28): 5,11; Health Assessment Questionaire (HAQ): 0,750. Tras verificar la negatividad del Mantoux y de las serologías de hepatitis y virus de inmunodeficiencia humana (VIH), y en ausencia de hallazgos relevantes en la Rx de tórax, se añadió al tratamiento adalimumab ^(4,10-14) 40 mg s.c. ⁽¹⁵⁾ cada dos semanas.

Dos meses después, la paciente estaba asintomática, y la artritis en remisión: ninguna articulación inflamada o dolorosa, VSG: 21 mm/h, escala visual analógica (EVA) de valoración por el paciente 0, HAQ: 0. Se retiran LFN y deflazacort.

Se mantuvo asintomática hasta principios de 2010, en el que adalimumab comenzó a dejar de ser eficaz; se consideró fallo secundario del fármaco y en junio de ese año se sustituyó por etanercept ^(4,16-18) 50 mg semanales ⁽¹⁹⁾. El MTX, que se había retirado entre 2009 y 2010, y en esta ocasión se reintrodujo a la dosis de 25 mg/semana.

El segundo anti TNF nunca llegó a dejar a la paciente en baja actividad, y en octubre de 2011 (DAS: 5,22) se suspendió y sustituyó por tocilizumab ^(20,21) 8 mg/kg ⁽²²⁾ y se pasó a MTX 20 mg s.c./semana.

En mayo de 2012, el número de articulaciones dolorosas y tumefactas (NAD/NAT): 0/0, EVA: 10; DAS 28; VSG: 1,68 mm/h; HAQ: 0,125. 4.800 leucocitos (1.490 neutrófilos), transaminasas dentro del rango de referencia. Se continuó tratamiento, con controles cada tres bolos.

En febrero de 2013, se mantuvo en remisión y se aumentó el intervalo entre bolos de tocilizumab a 6 semanas, manteniendo dosis de MTX a 20 mg s.c. semana ⁽¹¹⁾.

Última revisión en octubre de 2013. No refirió fiebre ni otros efectos adversos al tratamiento. NAD/NAT: 0/0; EVA: 10; DAS 28 VSG: 1,29 mm/h; HAQ: 0,125. Analítica: volumen corpuscular medio (VCM): 105 fL, sin otros hallazgos relevantes. Se disminuyó MTX a 15 mg s.c./semana y en próxima revisión se valorará aumentar intervalo de infusión de tocilizumab a 8 semanas.

En la actualidad, disponemos en la práctica clínica diaria de nueve fármacos biológicos autorizados para su uso en la AR. Cinco bloquean el TNF, los otros cuatro tienen distinto mecanismo de acción, incluyendo: inhibición de la coestimulación del linfocito T, depleción de linfocitos B y bloqueo del receptor de IL-1 e IL-6. Tras el fallo de un primer biológico, habitualmente un anti TNF, se plantea qué otro biológico emplear. Dar respuesta razonada a esta cuestión implica conocer la causa del fracaso y las diferencias de eficacia y efectividad de los distintos fármacos, y en ambos aspectos nuestros conocimientos son limitados. Excluyendo situaciones de intolerancia local o efectos indeseables del biológico que obliguen a retirarlo, consideramos que si el paciente no responde al fármaco, el fracaso puede ser primario, es decir que la diana que hemos elegido, bloqueo del TNF, no es determinante en la patogenia de la artritis en este paciente concreto, y en este caso optaremos por elegir otra diana o, si hay una respuesta inicial y el fármaco pierde eficacia en el transcurso del tiempo, hablamos de fallo secundario y sabemos que puede estar relacionado con diversos eventos como inmunogenicidad etc. ⁽²³⁾, cuyo conocimiento nos puede orientar en la elección del segundo biológico. Ambas alternativas nos ayudan a desechar, más que a elegir. Para elegir correctamente el siguiente biológico, tendríamos que conocer, además de la causa del fracaso del anterior, la eficacia y efectividad de cada fármaco, por sí y respecto a los demás.

Existen estudios basados en comparaciones indirectas que no logran mostrar diferencias en eficacia entre los distintos biológicos en la AR ^(24,25), y unos pocos estudios comparativos head-to-head que muestran similar eficacia ⁽²⁶⁾ o no inferioridad ⁽²⁷⁾ entre algunos de ellos. ¿Existirá un cierto “efecto de clase” para los biológicos disponibles? Resulta difícil de aceptar tratándose de fármacos farmacodinámica y/o farmacocinéticamente tan distintos, pero si ese efecto existiera, la elección debería basarse en minimizar la toxicidad y en “razones de conveniencia”. Si por el contrario, pensamos que las posibles pautas terapéuticas pueden ser distintas en cuanto a eficacia y efectividad, habrá que ensayar esos posibles escenarios.

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